Учебные материалы по медицине

Высокая активность нейрогуморальной системы у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) сопровождается повышением уровня циркулирующих ангиотензина II (AT II) и адреналина, которые оказывают прямое стимулирующее действие на секрецию антидиуретического гормона (АДГ). Снижение уровня АД у тяжелобольных ХСН с низким сердечным выбросом также способствует секреции и выделению АДГ (вазопрессина). Задержка в организме натрия в результате повышения уровней AT II, альдостерона, нарушения почечной гемодинамики со снижением скорости клубочковой фильтрации у ряда больных ХСН может приводить к гиперосмолярности плазмы, что является основным стимулом к избыточной секреции АДГ. Избыток АДГ вызывает задержку жидкости и увеличение ее внеклеточного объема с повышенной экскрецией натрия из организма, что у больных ХСН определяется как синдром гипонатриемии разведения. Кроме того, АДГ оказывает прямое вазопрессорное действие. Увеличение пред- и постнагрузки в результате гиперволемии и периферической вазоконстрикции способствует дальнейшему прогрессированию ХСН.

В середине 90-х годов взгляды на патогенез хронической сердечной недостаточности (ХСН) существенно усложнились и дополнились. В сложном комплексе сердечных, сосудистых и нейрогормональных расстройств, приводящих к развитию застойных явлений, ключевая позиция отводится гиперактивации нейрогуморальной системы. На более поздних стадиях прогрессирования ХСН в сложный каскад нейрогуморальных изменений включаются все новые механизмы с активацией целого ряда гормонов. Сниженный сердечный выброс, повышенная осмолярность плазмы, низкий уровень калия плазмы, высокая активность нейрогуморальной системы стимулируют секрецию АДГ [4].

АДГ (вазопрессин) представляет собой полипептид, состоящий из 9 аминокислотных остатков с мол. массой 1084, его секреция осуществляется нейронами задней доли гипофиза [5]. В норме содержание вазопрессина в плазме крови составляет 2 пг/мл, осмолярность плазмы крови — 285—287 ммоль/кг, мочи — 500 ммоль/кг. При увеличении общей жидкости в организме на 1 % осмолярность плазмы снижается на 1 % (2,8 ммоль/кг), концентрация вазопрессина — до 1 пг/мл и осмолярность мочи — до 250 ммоль/кг. Наоборот, при повышении осмолярности плазмы на 2% (5,6 ммоль/кг) уровень вазопрессина увеличивается с 2 до 4 пг/мл [2].

Биологическое значение вазопрессина в организме многообразно. АДГ участвует в регуляции осмолярности и объема крови, в поддержании АД, увеличивает синтез простагландинов интерстициальными клетками мозгового слоя почек, вызывает сокращение мезангиальных клеток клубочка. Вазопрессин является одним из регуляторов секреции АКТГ, увеличивает процесс высвобождения тиреотропных гормонов из тиреотрофов гипофиза. АДГ дает митогенный эффект, вызывает агрегацию тромбоцитов и способствует высвобождению факторов коагуляции и активаторов тканевого плазминогена [2].

В организме человека осуществляется сложная многоуровневая регуляция секреции АДГ. Выделение вазопрессина увеличивается быстро в ответ на повышение осмолярности плазмы, что наблюдается у ряда больных с задержкой натрия в организме [6]. Снижение объема плазмы крови также сопровождается выделением вазопрессина [6]. Низкий уровень АД у больных с низким сердечным выбросом воздействует на барорецепторы, расположенные в левом предсердии, полой вене, легочных венах, откуда сигналы передаются в гипоталамус, вызывая в конечном счете выделение вазопрессина, оказывающего прямое вазоконстрикторное влияние на сосудистую стенку. Регуляция секреции АДГ осуществляется и на нейрогуморальном уровне. Увеличение циркулирующего AT II стимулирует супраоптические нейроны к выделению вазопрессина [7]. b-Адренергическая стимуляция увеличивает секрецию АДГ, в то время как a-адреностимуляция угнетает его высвобождение, равно как и применение b-адреноблокаторов [2]. Гипокалиемия, гипокальциемия также являются стимуляторами высвобождения вазопрессина [5].

У ряда больных с тяжелыми формами ХСН можно обнаружить избыточный уровень АДГ плазмы крови [8].

Патогенез избыточной продукции АДГ у больных ХСН представляется нам следующим образом.

 

Патогенез синдрома гипонатриемии разведения у больных ХСН (схема)

 

Высокая активность нейрогуморальной системы у больных ХСН сопровождается повышением уровня циркулирующих AT II и адреналина, которые оказывают прямое стимулирующее действие на секрецию АДГ. Низкий уровень АД у тяжелобольных ХСН с низким сердечным выбросом активируют барорецепторы, расположенные в левом предсердии, полой вене, легочных венах, сигналы оттуда передаются в гипоталамус, вызывая в конечном счете выделение вазопрессина, оказывающего прямое вазоконстрикторное влияние на сосудистую стенку. Задержка в организме натрия в результате повышения уровня AT II и альдостерона, нарушения почечной гемодинамики со снижением скорости клубочковой фильтрации у ряда больных ХСН может приводить к гиперосмолярности плазмы, что является основным стимулом к избыточной секреции АДГ. Таким образом, патогенез синдрома гиперпродукции АДГ у больных ХСН представляется как сложный механизм взаимодействия нейрогуморальных и гемодинамических факторов (см. схему).

Избыточная секреция АДГ, как правило, обнаруживается у тяжелобольных ХСН на поздних стадиях ее развития [8]. На наш взгляд, это можно объяснить тем, что в данной ситуации отмечается более высокий уровень активности нейрогуморальной системы и значительное снижение инотропной функции миокарда.

Избыток АДГ вызывает задержку жидкости и увеличение ее внеклеточного объема с повышенной экскрецией натрия из организма. Кроме того, АДГ оказывает прямое вазопрессорное действие.

Увеличение пред- и постнагрузки в результате гиперволемии и периферической вазоконстрикции способствует дальнейшему прогрессированию ХСН.

Вторичным мессенджером в реализации биологических эффектов АДГ является цАМФ [5].

В процессе развития организм выработал ряд приспособлений, защищающих его от влияния повышенного уровня АДГ. Сам гормон (АДГ) стимулирует синтез простагландинов Е, которые, модулируя его влияние на активность аденилатциклазы, препятствуют реализации биологических эффектов повышенного уровня АДГ [2], что предупреждает дальнейшее прогрессирование ХСН. Назначая ингибиторы синтеза простагландинов, в том числе препараты ацетилсалициловой кислоты, мы тем самым устраняем защитный барьер против агрессии со стороны активированной нейрогуморальной системы у больных ХСН, которым наделила их природа. Синтез простагландинов определяется также повышением уровня AT II, который, несомненно, участвует в модификации действия АДГ на почки.

Вариантом развития гипонатриемии разведения может быть синдром усталости клеток, вызванный нарушениями метаболизма с истощением клеточного "натриевого насоса" [1]. Данный синдром свидетельствует о глубочайшем нарушении тканевого метаболизма у больных ХСН.

Больных ХСН с синдромом гипонатриемии разведения на фоне избыточной секреции АДГ отличает более тяжелое течение заболевания с выраженными клиническими проявлениями. Как правило, это больные со II-IV ФК ХСН (NYHA), у которых более выражены такие симптомы ХСН, как тахикардия, одышка, отеки, часто отмечаются скопление жидкости в полостях, застойные явления в легких, печени, почках. Обращает на себя внимание снижение или полное отсутствие диуретического эффекта от приема салуретических препаратов, увеличивающих выделение воды путем усиления выведения натрия. Падение содержания натрия ниже 110 ммоль/л и осмолярности плазмы ниже 250 ммоль/кг сопровождается сонливостью, апатией, дезориентацией, психозом, спазмами мышц вплоть до судорог, отсутствием аппетита, тошнотой, понижением температуры тела. Общее содержание натрия в организме остается, как правило, в пределах нормы.

Лабораторные тесты указывают на снижение концентрации натрия в плазме крови обычно ниже 120 ммоль/л, повышение уровня АДГ плазмы крови выше 2 пг/мл (см. таблицу) [2].

Дифференциальная диагностика синдрома гипонатриемии разведения у больных ХСН проводится с синдромом автономной, избыточной секреции АДГ, с различными вариантами паранеопластического синдрома, сопровождаемого эктопической секрецией АДГ, с фармакологически индуцированной гипервазопрессинемией (карбамазепин, нейролептики, антидепрессанты, винкристин, диуретики), с гипотиреозом, нефротическим синдромом, циррозом печени и рядом других состояний.

 

 

Изменение лабораторных показателей водно-солевого баланса при синдроме гипонатриемии разведения

 

Обязательным компонентом лечения больных ХСН с синдромом гипонатриемии разведения является ограничение приема жидкости до 500— 1000 мл в день.

Фармакотерапия больных ХСН с синдромом гипонатриемии разведения должна проводиться с учетом этиологических и патогенетических особенностей заболевания и нарушений электролитного баланса. Патогенетически обоснованным является использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов АГ II-рецепторов и b-адреноблокаторов, которые способны ингибировать секрецию АДГ путем прямого воздействия на супраоптические нейроны. Применение малых доз ИАПФ и тщательный их подбор в течение 1 мес, в частности каптоприла в дозе 12,5—50 мг 2 раза в сутки, улучшали клиническое состояние больных и значительно увеличивали уровень натрия в крови (со 126,6±1,5 до 134±1 ммоль/л) вследствие вызываемого препаратом снижения уровня AT II и вазопрессина, увеличения концентрации калия в плазме крови (М. Elisaf и др., 1995 г.). Клинических исследований эффективности и безопасности применения b-адреноблокаторов у больных ХСН с синдромом гипонатриемии разведения не проводилось.

Однако не у всех больных применение указанных выше препаратов может давать достаточно выраженный эффект. На наш взгляд, это связано с тем, что, кроме нейрогуморальной активации, стимулировать секрецию и высвобождение АДГ могут и другие факторы, такие как низкий сердечный выброс, нарушение почечной гемодинамики, электролитный дисбаланс и др.

Известно, что наркотические антагонисты оксилорфан и буторфанол, производные морфина тормозят выделение АДГ из нейрогипофизарной системы и вызывают увеличение объема мочи и снижение ее осмолярности [9].

Замечено, что при неадекватной продукции АДГ эффективен антибиотик диметилхлортетрациклин [10]. Этот антибиотик нейтрализует действие АДГ на почки путем торможения обусловленного АДГ образования цАМФ и цАМФ-зависимой протеинкиназы [10]. В настоящее время в практической медицине используют декломицин в дозе до 1,2 г в сутки, под влиянием которого развивается обратимая форма нефрогенного несахарного диабета и максимальный эффект проявляется на 2— 3-й неделе. Препарат оказывает нефротоксическое действие, что требует частого исследования мочи во время его применения. Достаточно эффективным является использование карбоната лития в дозе 1200 мг в сутки. Рекомендуется также применение препаратов, угнетающих секрецию вазопрессина (флоринеф 0,05—0,2 мг в день) [3].

Обращает на себя внимание снижение или полное отсутствие диуретического эффекта от приема салуретических препаратов, которые увеличивают выделение воды путем усиления выведения натрия. При лечении таких больных целесообразно использовать препараты, увеличивающие выведение воды (мочевину, маннитол, спирт).

Таким образом, у больных ХСН синдром гипонатриемии разведения является маркером далеко зашедшего тяжелого заболевания и отражает сложный каскад изменений в нейрогуморальной системе, требуя особой фармакотерапевтической тактики с учетом электролитных, нейрогуморальных и ряда других морфофункциональных изменений в организме больного.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

 

1. Комаров Ф. И., Коровкин Б. Ф., Меньшиков В. В. Биохимические исследования в клинике. — Элиста, 1998.

2. Балаболкин М. И. Эндокринология. — 2-е изд. — М., 1998.

3. Дедов И. И., Мельничснко Г. А., Фадеев В. В. — Эндокринология. — М., 1998.

4. Cleland J. G. F., Dargie H. J. et al. Effects ofcnalapril in heart failure: a double blind study of effects on excsise perfomancc, renal function, hormones and metabolic state // Br Heart J. — 1985. — Vol. 54. — P. 305-312.

5. Grossman A. Clinical Endocrinology. — 2-nd Ed. — Oxford, 1998.

6. Dunn F. L., Brennan T. J. et al. The role of blood osmolality and volume in regulating vasopressin secression in the rat // J. Clin. Invest. — 1973. — Vol. 52. — P. 3212-3219.

7. Ramsay D. J., Ganong W. F. CNS regulation of salt and water intake // Neuroendocrinology. — Sinaucr, Mass., 1980. — P. 123.

8. Packer М. The ncurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. — 1992. — Vol. 20. — P. 248-254.

9. Robcrtson G. L., Shclton R. L. The osmoregulation of vasopressin // Kidney Int. — 1976. — Vol. 10. — P. 25. 10. Detroycr A., Demanct J. C. Correction of antidiuresis by de-meclocycline // N. Engl. J. Med. — 1975. — Vol. 293. -P. 915.