Утверждаю

Начальник Управления

по внедрению новых

лекарственных средств

и медицинской техники МЗ СССР

Ю.Г.БОБКОВ

9 июня 1986 года

 

ИНСТРУКЦИЯ

ПО ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЙ АПРОБАЦИИ

КОСМЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

 

В настоящее время в производстве косметических средств используются новые химические соединения, которые позволяют не только расширять ассортимент продукции, но и получить эффективные косметические препараты. Так, широкое применение в косметических средствах получили новые химические продукты органического синтеза (эмульгаторы, пасты, красители, отдушки и т.д.), новые виды сырья (смолы, пленкообразующие вещества, воски и др.), поверхностно-активные соединения. Одним из главных направлений современной косметологии является применение в косметических средствах биологически активных веществ, а именно витаминов, биогенных стимуляторов, растительных экстрактов, гормонов, бактерицидных препаратов, ферментов, белковых гидролизатов, аминокислот, а также их комплексов. Это направление чрезвычайно перспективно, т.к. представляются возможности профилактического и лечебного воздействия на заболевания, сопровождающиеся тем или иным косметическим дефектом.

Многие из новых компонентов, входящих в состав косметических средств, не изучены или мало изучены в отношении их безвредности на организм, не разработаны показания и противопоказания к их применению.

В связи с высокой активностью биологически активных веществ, входящих в косметические препараты, возможностью их проникновения через кожный барьер и слизистую оболочку, а также последующим влиянием на отдельные органы и системы в целях установления их безвредности косметические средства необходимо подвергать обязательной специальной экспериментально-клинической проверке. Это тем более важно, что в повседневной жизни население постоянно и длительно применяет косметические средства, в состав которых входят различные химические соединения. Основным путем их проникновения является кожный барьер. Химические вещества, проникая через эпидермис, волосяные фолликулы и выводные протоки сальных желез, могут вызвать ряд изменений в коже, а также не исключена возможность их общетоксического действия на организм в целом.

Настоящая Инструкция имеет цель унифицировать методы экспериментальной и клинической апробации косметических средств.

Для промышленного выпуска и медицинского применения будут разрешаться только те косметические средства, при экспериментальном и клиническом изучении которых доказана их безвредность и эффективность, разработаны показания и противопоказания к их применению, а также разработана и утверждена нормативно-техническая документация.

При изучении безопасности косметических средств следует учитывать, что существует реальная возможность попадания некоторых из них не только на кожу, но и в дыхательные пути (пудры, все препараты в аэрозольной упаковке), на слизистые оболочки глаз (туши для ресниц, шампуни), слизистую губ и пищеварительный тракт (зубные пасты, губные помады).

Изучению подлежат как индивидуальные препараты, так и новые их компоненты.

 

ОБЩИЕ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ КО ВСЕМ ГРУППАМ

КОСМЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕ

БЕЗВРЕДНОСТЬ ПРЕПАРАТА

 

1. На основании литературных данных, физико-химических особенностей используемых компонентов и их фармакологического действия выявляются рациональность композиции и совместимость компонентов в рецептуре. Применяемые в косметических средствах компоненты должны соответствовать требованиям ОСТа и Государственной фармакопеи СССР.

    2.  Обязательным  при исследовании новых косметических средств, а также

новых   компонентов,   входящих   в   эти  средства,  является  определение

безвредности препаратов: определение острой токсичности с вычислением  LД

                                                                         50

на  3-х  видах  животных  (белые мыши, крысы, морские свинки) при различных

способах   введения   (внутрь,   внутрибрюшинно,  накожно)  и  изучение  их

переносимости  в  хронических  опытах с биохимическим и патоморфологическим

контролем  состояния  кожи  и внутренних органов. Особое внимание уделяется

реальному пути применения косметических препаратов (для кремов и лосьонов -

накожно; губных помад, шампуней - на слизистую глаз, губ, прямой кишки; при

изучении аэрозолей - токсичность при ингаляционном пути введения).

    Первичная  токсикологическая  оценка  производится  в  остром  опыте  с

установлением  параметра  и  класса токсичности с вычислением LД   (средняя

                                                                50

смертельная доза).

При отсутствии летального исхода проводят оценку действия препаратов с учетом клинических симптомов общей интоксикации, местных изменений кожных покровов и слизистых оболочек, патоморфологических изменений кожи и внутренних органов (прежде всего печени и почек).

При наличии в рецептуре косметического средства новых химических соединений они подвергаются токсикологической оценке по общепринятым методам с установлением основных параметров и класса токсичности. Независимо от этого изучается токсикология всей рецептуры.

В подостром и хроническом опыте проводят углубленное изучение влияния препарата на организм животных для прогнозирования возможной опасности для человека в реальных условиях.

При моделировании условий эксперимента учитывается назначение косметического препарата, способ и длительность применения.

Изучение хронической токсичности производится на теплокровных животных (морских свинках, кроликах). Продолжительность введения зависит от длительности применения препаратов. Для препаратов со сроком применения 1 - 3 дня минимальный срок ежедневного введения составляет 10 дней; для препаратов со сроком применения 10 - 15 дней - 30 дней; для препаратов с более продолжительным сроком применения длительность испытания составляет от 2 до 6 месяцев. В отчете об изучении токсичности препарата должны быть приведены данные об общем состоянии животных, изменении веса, формулы крови, функции печени. Все павшие животные подвергаются тщательному патоморфологическому исследованию (с гистологическим исследованием органов). Выживших животных забивают в разные сроки после окончания введения препарата и также подвергают патоморфологическому исследованию (с гистологическим исследованием органов).

Важным показателем, характеризующим возможность проникновения косметических средств через неповрежденную кожу с последующим общетоксическим действием, является определение кожно-резорбтивного действия. Эти исследования проводят на белых мышах и белых крысах путем погружения их хвостов в испытуемый препарат с изучением последующей реакции, отражающей общетоксическое действие (Саноцкий И.К., 1973; Елизарова О.Н. с соавт., 1974).

Если вещество обладает кожно-резорбтивным действием, то оно всасывается через неповрежденные кожные покровы, вызывая общее действие на весь организм. Для изучения кожно-резорбтивного действия животных фиксируют, помещая их в специальные клетки или в стеклянные пробирки с 2-мя отверстиями на 2-х противоположных концах. Хвост животного выводят наружу. Клетку или пробирку закрепляют в наклонном или горизонтальном положении. Испытуемое вещество наливают в пробирки, которые ставят в штатив, если вещество твердое, то его предварительно растворяют в воде, масле, приготовляют эмульсию или растворяют в органических растворителях с постановкой соответствующего контроля. В пробирку помещают хвост животного на 2/3 его длины. Если испытуемый препарат летуч, чтобы животное не подвергалось воздействию паров через дыхательные пути, опыт проводят в вытяжном шкафу.

Время экспозиции 4 часа.

В пробирках с испытуемым раствором должна поддерживаться температура (28 - 30° или другая требующаяся по ходу опыта).

Оценку общетоксического действия косметических средств проводят с использованием разнообразных тестов: клинические признаки интоксикации, общее поведение, состояние аппетита, динамика веса, гематологические показатели (число лейкоцитов, эритроцитов, содержание Нв, РОЭ, лейкоцитарная формула), биохимические и функциональные пробы. Обязательным является гистологическое исследование внутренних органов и кожи.

Наблюдают также за состоянием кожи хвоста. Если вещество оказывает сильное местнораздражающее действие, то на хвосте образуются корки, язвы, трещины, резкий отек, а иногда некроз (часть хвоста чернеет, высыхает, отваливается).

Все косметические средства обязательно должны изучаться в отношении их раздражающего и аллергизирующего действия. Поскольку раздражающее действие косметических средств в основном является нежелательным побочным эффектом и представляет серьезное препятствие для клинического применения даже активных препаратов, методика изучения раздражающего действия должна включать комплекс тестов, учитывая, что косметические препараты попадают не только на кожу, но и на слизистые оболочки носа, губ, конъюнктиву глаз и т.д.

Рекомендуется следующий комплекс методик:

Изучение кожно-раздражающего действия.

Испытания проводят на морских свинках или кроликах. Изучению подвергается как сам препарат, так и отдельные компоненты, входящие в рецептуру косметического средства. На предварительно выстриженный участок кожи (4 х 5 у кроликов; 2,6 х 2,5 у морских свинок) наносят испытуемый крем или порошок в количестве 0,5 г, а жидкий препарат по 0,5 мл (моющее средство, лосьон, туалетная вода) и легко втирают в кожу ежедневно в течение 30 дней. Контрольным животным наносится растворитель или основа крема. Если при ежедневном нанесении в течение 30 дней реакция не развивается, то можно считать, что препарат не оказывает раздражающего действия на кожу. При наличии положительной реакции регистрируют характер ее течения и исход.

Оценку кожно-раздражающего действия проводят визуально: определяют цвет, тургор, эластичность кожи, толщину кожной складки, наличие шелушения, корок, трещин.

Раздражающее действие оценивают по следующей системе:

- слабое местнораздражающее действие - поверхностный дерматит без корок;

- выраженное местнораздражающее действие - корки, отек, эритема, трещины;

- сильное местнораздражающее действие - корки, после отторжения которых обнаруживаются язвы, трещины, резкий отек.

Эти изменения желательно фотографировать и прилагать к отчету.

Влияние косметических средств на конъюнктиву глаз кроликов.

С этой целью вводят 1 - 2 капли испытуемого раствора в конъюнктивальный мешок правого глаза, левый глаз - контрольный, в него закапывают воду или растворитель.

Оттягивая немного нижнее веко, наносят вещество на слизистую оболочку глаза. Затем на одну минуту прижимают палец к внутреннему углу глаза, зажимая слезноносовой канал. Регистрируют лакримацию, кровенаполнение конъюнктивы, отек, блефароспазм, светобоязнь, состояние зрачка, конъюнктивы (если препарат обладает раздражающим действием, животное закрывает глаза и долго их не открывает, наблюдается гиперемия, обильное отделяемое из глаз, иногда с примесью гноя, сужение или расширение зрачка, помутнение роговицы, язвы, рубцовые изменения век и т.д.). Наблюдения проводят до исчезновения симптомов.

При изучении новых косметических средств, полупродуктов и компонентов, входящих в рецептуру, обязателен патоморфологический контроль структуры кожи и печени при однократном и длительном их применении. Если препарат не обладает раздражающим и аллергизирующим действием, но отрицательно влияет на морфологию кожи, он не может быть рекомендован для клинических испытаний.

Аллергизирующее действие косметических средств.

Аллергизирующее действие изучают по общепринятой методике с использованием различных тестов, иммунологических и гистологических методов (патоморфологический контроль кожи и внутренних органов).

Испытания проводят на 10 морских свинках или кроликах. На предварительно выстриженный участок кожи размером в 5 кв. см на боковой поверхности туловища в области спинного сегмента наносят испытуемый препарат в течение 20 дней, как указано выше. С 21 дня препарат наносят в том же количестве в течение 11 дней на новый симметрично расположенный участок кожи. Наличие аллергизирующего действия определяется по:

- сокращению времени инкубационного периода развития воспалительной реакции на втором участке;

- по возникновению воспалительной реакции на втором участке от концентраций, не вызывающих раздражающего действия на первом участке (несенсибилизированных животных);

- по нарастанию интенсивности реакции на втором участке по сравнению с первым.

Если раздражающее действие наступило раньше чем через 20 дней, то испытание аллергизирующего действия следует проводить через 14 дней после начала испытаний - срок, в течение которого могут развиться явления сенсибилизации.

3. Все вещества, особенно вещества новой химической структуры, которые впервые применяются в медицине и косметологии, должны проверяться на канцерогенность. В первую очередь это относится к красителям и к продуктам нефтепереработки.

4. Вещества, которые могут быть использованы беременными женщинами, следует изучить в отношении их тератогенного, эмбриотоксического и мутагенного действия.

 

ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ КОСМЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

 

Для изучения механизма действия и разработки показаний и противопоказаний к применению косметического средства следует использовать обязательные физиологические и биохимические тесты, характеризующие состояние кожи.

Физиологические тесты: термометрия, пигментометрия, электросопротивление, гидратантность, pH кожи, теплоизлучение, эластичность, состояние кровообращения и т.д. в зависимости от поставленной задачи.

Биохимические тесты для исследования следует выбирать в зависимости от поставленной задачи:

- определение биологической активности препарата в соответствующих стандартных единицах;

- белковый обмен - определение остаточного аминного азота, общего белка, белковых фракций, аминокислотного состава или отдельных аминокислот, коллагена, эластина, SH-групп;

- водный обмен - общее содержание воды, внутриклеточное и внеклеточное содержание воды;

- солевой обмен - ионы калия, кальция, натрия, хлор, фосфор, магний и др. элементы;

- липидный обмен - общие липиды, фосфолипиды, липопротеиды, триглицериды, холестерин, свободные жирные кислоты, активность липазы;

- гормонально-медиаторный обмен - стероидные соединения, катехоламины, гистамин, серотонин, ацетилхолин и т.д.;

- окислительные процессы кожи - напряжение кислорода, дыхательная активность;

- углеводно-фосфорный обмен;

- ферментативный обмен - протеазы, липазы, фосфатазы и т.д.

В случае необходимости проводят изучение микрофлоры кожной поверхности.

Изучение различных показателей обменных процессов должно проводиться с помощью унифицированных объективных методов исследования, что обеспечит сопоставимость результатов исследований в различных лабораториях. Результаты должны быть статистически обработаны.

Желательно проводить изучение фармакодинамики препаратов как при однократном, так и многократном (длительном) их применении. Исследования влияния препаратов при однократном применении позволяют выяснить время начала и окончания действия его однократных доз, фармакодинамический эффект без последующего кумулятивного действия. Наблюдения при однократном применении препаратов должны проводиться в динамике через 1, 2, 3, 6, 12 и 24 часа.

Изучение динамики длительного применения препарата позволит выяснить степень достижения предполагаемого эффекта, его стойкость.

На основании анализа комплекса экспериментальных исследований могут быть даны предположительные рекомендации о курсовом применении препарата в клинике.

 

НЕОБХОДИМО ДИФФЕРЕНЦИРОВАТЬ МЕТОДИКИ ИСПЫТАНИЯ ПРЕПАРАТОВ

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИХ СОСТАВА, ДЛИТЕЛЬНОСТИ

И ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

 

1. Средства для волос, находящиеся в кратковременном соприкосновении с кожей (в частности шампуни и краски для волос) и применяющиеся длительно в области волосистой части головы (лосьоны, кремы).

Кроме общих токсикологических испытаний, необходимых для всех групп препаратов, при апробации средств для волос следует изучить:

- состояние волос, а у экспериментальных животных - шерсти, т.е. цвет, блеск, растяжимость, ломкость, диаметр волос (с помощью микрометрического окуляра), трихограмму (состояние волосяного фолликула луковицы, волосяного сосочка);

- рост волос (с учетом цикла);

- функциональное состояние кожи волосистой части головы: Т°, pH, сосудистые реакции, электросопротивление;

- биохимические показатели кожи волосистой части головы и волос: белковый обмен (SH-группы, аминокислотный спектр, общий белок, кератин, белковые фракции), жировой обмен (содержание общих и поверхностных липидов, активность липолитических ферментов и т.д.).

2. Средства, наносимые на гладкую кожу.

Кроме общих токсикологических испытаний при апробации средств, наносимых на гладкую кожу, особенно применяемых длительное время (например: кремы, лосьоны, дезодоранты), следует изучить:

- местнораздражающее и аллергизирующее действие;

- проницаемость кожного барьера с помощью изотопного метода или других методик;

- влияние на структуру кожи (с помощью гистологических, гистохимических, гисторадиографических и электронно-микроскопических методов);

- биохимические исследования;

- pH и eH кожи;

- температурная реакция кожи.

Тесты можно разнообразить в зависимости от поставленной задачи.

3. Препараты, которые могут попасть в желудочно-кишечный тракт (например: губные помады, губные пасты, шампуни и т.д.).

Кроме общих токсикологических испытаний, необходимых для всех групп препаратов, следует изучить токсичность и аллергизирующий эффект при оральном, а для губных помад - оральном и ректальном способе введения и тщательно исследовать влияние на органы пищеварения, в частности, печень, желудок, кишечник.

4. Средства, которые могут попасть в органы дыхания (например: аэрозоли, пудры).

Эти препараты могут поступать в организм человека через дыхательные пути. Наиболее важными объектами в этой группе веществ, кроме общих для всех других групп, является определение концентрации этих веществ во вдыхаемом и выдыхаемом воздухе, в органах дыхания, определение токсичности этих веществ (исследования проводят с помощью специальных затравочных камер).

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ КОСМЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ,

ПРЕДЛАГАЕМЫХ ДЛЯ ШИРОКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

 

1. Клинические испытания косметических средств (кремы, лосьоны, шампуни, краски для волос, губные помады, туши для ресниц, карандаши для бровей и т.д.) производятся только после проведения необходимой экспериментальной проверки и после разрешения Фармакологического комитета.

Вопрос о разрешении клинических испытаний может быть рассмотрен Фармакологическим комитетом только после представления всей необходимой документации в соответствии с Приложением N 1.

2. К направлению на клиническое изучение косметического средства, препарата должны быть приложеныописание состава, его рецептуры, основы и нового компонента, введенного в состав (в случае, если основа сама по себе является новым соединением, должны быть указаны данные о ее проверке и разрешение на использование), сведения о сроке годности направляемого средства, копия решения Фармакологического комитета и утвержденная инструкция по клиническим испытаниям.

3. Клинические испытания косметического средства могут производиться только в учреждениях, указанных в решении Фармакологического комитета Управления по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники о разрешении его испытаний.

4. На каждое косметическое средство перед клиническим испытанием составляется специальная карта ("Индивидуальная карта учета терапевтического действия"), где предусматривается: заболевание или косметический недостаток, возраст, активнодействующее начало препарата и его концентрация, количество процедур с указанным препаратом, форма применения (маска, протирание, втирание, окраска и др.), сроки клинического наблюдения (например: крем, лосьон, дезодорант, тушь, карандаш, пудры, румяна, губные помады - 30 дней, шампунь - 1 раз в неделю в течение месяца). Там, где возможно и имеется необходимость, проводят испытания методом плацебо.

5. Прежде чем нанести препарат на кожу лица, головы, следует провести лоскутную пробу для установления раздражающей и аллергизирующей реакции. Кожные пробы с нанесением препарата на 24 и 48 часов, а затем многократные аппликации ежедневно в течение 30 дней (30 процедур) не менее чем на 30 больных.

6. В дальнейшем препарат наносится на кожу лица, головы, рук, ног или тела по методике, рекомендованной в инструкции по изучению косметического средства.

7. Оценка эффективности косметического средства основывается на непосредственном влиянии средства на участки кожи, подлежащие воздействию, в сравнении с уже известными косметическими средствами. При оценке косметических средств следует отмечать результаты не только местного эффекта, но и общего состояния человека.

При клинических испытаниях новых косметических средств должны быть использованы объективные тесты и методики, обеспечивающие точную и объективную оценку действия нового препарата (физиологические, фармакодинамические, биохимические, гистологические, гистохимические, эндокринологические, онкологические и др.).

8. Лабораторные исследования (общий анализ и биохимические исследования крови, мочи) до начала, во время применения и после применения косметического средства назначаются обязательно.

9. Функциональные методы исследования кожи (проницаемость кожных капилляров, pH, eH, температура, биохимические исследования кожи на показатели обмена - белковый, жировой, водно-солевой, углеводно-фосфорный и др.) проводят при специальных показаниях в случае введения в косметическое средство активных физиологических веществ.

10. Заключение по результатам клинического испытания должно основываться на подробном изложении методов проверки с указанием числа лиц, на которых испытывалось новое косметическое средство, их пола, возраста, диагноза, способа применения средства, сроков применения, времени наступления улучшения или ухудшения, обострения заболевания, осложнений. Необходимо дать заключение о целесообразности применения косметического средства и инструкцию по применению косметического средства.

11. Протокол испытания подписывается руководителем учреждения и врачами, производившими испытания.

12. Вопрос о рекомендации косметического средства для широкого применения может быть рассмотрен Фармакологическим комитетом только после представления всей необходимой документации.

 

Инструкция разработана в Московском НИИ косметологии МЗ РСФСР и в Фармакологическом комитете.

 

 

 

 

 

Приложение N 1

 

ПЕРЕЧЕНЬ

ДОКУМЕНТОВ, ПРЕДСТАВЛЯЕМЫХ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

НА ВЫПУСК КОСМЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА ПРОМЫШЛЕННОСТЬЮ

 

1. Представление.

2. Отчет об экспериментальном изучении безвредности препарата (острая и хроническая токсичность, данные патоморфологического изучения, данные о местнораздражающем и аллергизирующем действии).

3. Отчет об экспериментальном изучении специфической активности препарата.

4. Сведения о канцерогенности препарата.

5. Данные о тератогенном действии препарата (для препаратов, предназначенных для применения беременными).

6. Литературная справка для препаратов, описанных в литературе.

7. Проект названия препарата.

8. Справка о наличии сырьевой базы.

9. Показания и противопоказания к применению.

10. Данные клинических испытаний.

11. Возможные осложнения; меры их предупреждения и борьба с осложнениями.